Retinóides tópicos e orais na quimioprevencao e tratamento das Ceratoses Actínicas

  • Retinóides tópicos e orais na quimioprevencao e tratamento das Ceratoses Actínicas

    Retinóides tópicos e orais na quimioprevencao e tratamento das Ceratoses Actínicas

    As ceratoses actínicas são lesões indicativas de fotodano e por isso são mais frequentes em face, orelhas, lábios, dorso das mãos, antebraços, ombros, colo, couro cabeludo em pessoas calvas e outras áreas fotoexpostas. Pessoas com fototipos mais baixos são mais suceptíveis à desenvolver ceratoses com o passar dos anos.

     

    Embora seja uma lesão pré cancerígena, apenas 10% das lesões evoluem para Carcinoma de células escamosas, entre 40 a 60% dos carcinomas se originam de ceratoses mal tratadas.

     

    Os tratamentos mais frequentemente utilizados nas ceratoses actínicas são tópicos utilizando 5-Fluoracil (5-FU), criocirurgia, peelings químicos com ácido tricloroacético, cirurgia a laser e terapia fotodinamica.

     

    O uso de retinóides tópicos e orais na prevenção e tratamento das ceratoses actínicas se mostrou eficaz de acordo com uma revisão publicada nos Anais de Dermatologia em 2013.

     

    Os retinóides possuem propriedades antiproliferativas, promovem a diferenciação celular, interferem no processo de iniciação tumoral, reduzem a regulação dos proto-oncogens, aumentam a expressão da p53 e caspases pró-apoptóticas e sensibilizam os queratinócitos à apoptose. Especula-se que tenham efeitos antioxidativos e, com isso, diminuiriam o número das sunburn cells.

     

    Os retinóides sistêmicos mais utilizados são a acitretina (metabólito do etretinato) e a isotretinoína (amplamente utilizada no tratamento da acne vulgar). A acitretina apresenta melhor resultado contra novas lesões displásicas e lesões cancerosas em pele de transplantados, enquanto a isotretinoína apresenta melhor resultado em pacientes imunocompetentes, ela também pode ser a melhor escolha para pacientes do sexo feminino que necessitem de uma droga com meia-vida mais curta quando há intenção de engravidar, já que o tempo requerido para a gravidez, após a suspensão da isotretinoína, é de 2 meses, enquanto com a acitretina é de 3 anos.

     

    Entre os retinóides tópicos, a tretinoína tópica parece melhorar as atipias celulares epidérmicas dos queratinócitos, além de aumentar a densidade das células de Langerhans no local aplicado.

     

    Há uma nítida prevalência de estudos envolvendo os retinóides sistêmicos acitretina e etretinato para os estudos das ceratoses actínicas, em conjunto com os cânceres de pele não melanoma (CEC e CBC). Porém, quando as ceratoses actínicas são avaliadas isoladamente, a preferência se dá pelos retinoides tópicos.

     

    Em relação aos estudos controlados para retinóides sistêmicos e ceratoses actínicas (CAs), Bavinck et al, em 1995, observaram que os pacientes transplantados utilizando acitretina reduziram em 13,4% o número de suas ceratoses actínicas, enquanto 28,2% dos pacientes do grupo placebo aumentaram seu número. De Sevaux et al, em 2003, compararam duas doses de acitretina para pacientes com CAs e observaram uma redução em seu número em ambos os grupos em dois meses. George et al, em 2002, também utilizaram acitretina versus placebo, porém, devido à dificuldade na contagem das lesões, consideraram somente aqueles pacientes com número de CAs até 10. Nestes, houve completo clareamento das lesões, enquanto houve um aumento do número no grupo-controle. Em 1982, Moriarty et al demonstraram que o etretinato foi superior ao placebo na redução do número e tamanho das lesões de CAs (84% do grupo etretinato tiveram resposta completa ou parcial contra 5% do grupo placebo). Smit et al, em 2004, apresentaram um ensaio clínico com desfecho diferente daquele observado comumente nos estudos já citados. Através do uso da acitretina na dose de 0,4mg/kg/dia por três meses, os autores concluem que a acitretina diminui a espessura da epiderme significativamente, melhorando o aspecto das CAs via alteração da queratinização, resultando em uma descamação do estrato córneo. O estudo teve como base marcações imuno-histoquímicas e histopatológicas.

     

    A vantagem dos retinóides tópicos é evitar a toxicidade sistêmica. Entretanto, existem efeitos locais que podem ser importantes, dependendo da concentração do retinóide. Bons resultados são obtidos no tratamento e quimioprevenção de CAs de pacientes imunocompetentes, em particular, com a tretinoína. Por isso, para os retinóides tópicos, a população elegível dos estudos é imunocompetente, em sua maioria. Dos estudos controlados, Alizerai et al, em 1994, analisaram 100 pacientes utilizando isotretinoína em creme a 0,1% e comparando-a ao placebo. O retinóide tópico demonstrou uma diminuição eficaz nas CAs da face, porém sem melhora significativa nas áreas do couro cabeludo e braço. Euvrard et al, em 1992, conduziram um estudo em que demonstraram uma redução de 45% versus 23%, respectivamente, no grupo tretinoína 0,05% versus placebo para as CAs. Kligman et al, em 1991, desenvolveram o maior estudo controlado sobre retinóides e demonstraram que a tretinoína a 0,1% foi efetiva em reduzir CAs quando aplicada duas vezes ao dia, mostrando uma resposta excelente em 73% dos pacientes. Misiewicz et al, em 1991, compararam a eficácia e tolerabilidade do Ro 14-9706 (um retinoide tópico) com a tretinoína 0,05% em creme por 16 semanas. Nas áreas tratadas com o retinoide Ro 14-9706, houve diminuição do número das CAs em 37,8%, enquanto nas áreas tratadas com tretinoína, houve diminuição de 30,3%. De acordo com os números iniciais, houve uma diminuição significante (p < 0,01), mas não houve diferença entre os dois medicamentos instituídos, embora o Ro 14-9706 tenha sido melhor tolerado.  Euvrard e colaboradores, em 1998, compararam concentrações diferentes de adapaleno mostrando uma redução significativa de 32% versus 21% no número de CAs nos grupos das concentrações de 0,3% e 0,1%, respectivamente. Apenas um estudo não mostrou haver diferença no uso de retinóides em relação à diminuição do número de CAs, em todos os grupos analisados (tretinoína a 0,02%; tretinoína a 0,02% + calcipotriol; calcipotriol; emoliente). Não houve diferenças clínicas e histológicas durante um período de seis semanas. Entretanto, os autores justificam que o período de seguimento pode ter sido curto para tal avaliação.

     

    Em relação às séries de casos apresentadas com retinóides tópicos para CAs, Bollag et al observaram uma redução de 50% nas CAs de braços e mãos de pacientes utilizando tretinoína a 0,1% e 0,3%, em relação à contagem inicial. Campanelli et al, em 2002, não observaram diferenças na utilização do retinaldeído a 0,05% por 6-142 meses em pacientes imunocompetentes. Como o estudo não apresenta grupo-controle, o valor desta observação fica limitado e sugerem-se novos estudos controlados. Em 1996, Moglia et al trataram 18 pacientes com CAs faciais utilizando o retinóide fenretinide, 2x/dia por três meses. Após o tratamento, regressão completa e parcial foram observadas, respectivamente, em 56% e 44% dos pacientes. Entretanto, 44% dos pacientes voltaram a ter lesões novas após 3 meses da interrupção do tratamento.

     

    Quando o ensaio clínico não é controlado, um fator de viés relacionado à eficácia das drogas analisadas é o filtro solar. Dois estudos indicam que filtros solares podem diminuir o número de CAs em até 25% em pacientes imunocompetentes e em 50% em pacientes transplantados, o que pode potencializar o efeito de outros tratamentos.

     

    O conceito de que as CAs são desordens pré-malignas tem sido corroborado por múltiplos estudos e mutações genéticas estão presentes simultaneamente nas CAs e nos CECs. Deste modo, as CAs podem ser consideradas um modelo clínico de carcinogênese. Como são extremamente frequentes na prática clínica dermatológica, ensaios clínicos relacionados à prevenção e ao tratamento das CAs deveriam ser considerados no estudo da quimioprevenção da carcinogênese cutânea.

     

    Ao contrário de alguns estudos publicados sobre a ineficácia dos retinóides para tumores de pele não melanoma e para Ceratoses Actínicas, o que se observa na vasta maioria das pesquisas realizadas até o momento em relação às CAs é que a evidência da eficácia dos retinóides para este tipo de lesão cutânea parece ser convincente.

     

     

    Por 
    Dra. Patrícia Lycarião
    Preceptora da Pós-graduação do ISMD de Belo Horizonte
    CRM: 53350

     

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